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Científicos pegan dos proteínas, logrando que las células cancerosas se autodestruyan

Investigadores de Stanford esperan que una nueva técnica revierta la acción habitual de una proteína en el linfoma, pasando de prevenir la muerte celular a desencadenarla. Nuestros cuerpos eliminan 60.000 millones de células todos los días mediante un proceso natural de renovación y eliminación celular conocido como apoptosis. Estas células, principalmente de la sangre y el intestino, son reemplazadas por nuevas. Sin embargo, el modo en que nuestros cuerpos eliminan material celular podría tener profundas implicaciones en las terapias contra el cáncer, según un nuevo enfoque desarrollado por investigadores de Stanford Medicine. El objetivo de los investigadores es aprovechar este método natural de muerte celular para engañar a las células cancerosas y hacer que se destruyan a sí mismas. Su técnica logra esto uniendo artificialmente dos proteínas, de tal manera que el nuevo compuesto activa un conjunto de genes responsables de la muerte celular, provocando que las células tumorales se destruyan. Los investigadores describen este avance en un artículo publicado el 4 de octubre en Science. Una idea revolucionaria en la investigación del cáncer La idea surgió a Gerald Crabtree, MD, profesor de biología del desarrollo, durante un paseo por los bosques de Kings Mountain, al oeste de Palo Alto, California, durante la pandemia. Crabtree, un biólogo especializado en cáncer con larga trayectoria, reflexionaba sobre hitos importantes en la biología. Uno de esos hitos fue el descubrimiento en la década de 1970 de que las células pueden iniciar su propia muerte por el bien del organismo. La apoptosis resulta ser fundamental para varios procesos biológicos, como el desarrollo adecuado de los órganos y la regulación del sistema inmunológico. Este sistema retiene las células que reconocen patógenos, pero elimina aquellas que reconocen al propio organismo, previniendo así enfermedades autoinmunes. “Se me ocurrió: Bueno, esto es exactamente lo que queremos para tratar el cáncer”, dijo Crabtree, coautor principal del estudio y Profesor David Korn, MD, de Patología. “Queremos esencialmente la misma especificidad que permite eliminar 60.000 millones de células sin dañar las que no deberían ser eliminadas”. Los tratamientos tradicionales contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia, a menudo destruyen un gran número de células sanas junto con las cancerosas. Para aprovechar los mecanismos naturales y altamente específicos de autodestrucción de las células, el equipo desarrolló un tipo de “pegamento molecular” que une dos proteínas que normalmente no interactuarían entre sí. Cambiando el paradigma del cáncer Una de estas proteínas, BCL6, cuando está mutada, impulsa el cáncer de sangre conocido como linfoma difuso de células B grandes. Esta proteína que favorece el cáncer, también conocida como oncogén, se encuentra en el ADN cerca de genes que promueven la apoptosis, manteniéndolos desactivados y ayudando a las células cancerosas a conservar su inmortalidad característica. Los investigadores desarrollaron una molécula que une BCL6 a una proteína llamada CDK9. CDK9 actúa como una enzima que cataliza la activación de genes. En este caso, activa los genes de apoptosis que BCL6 normalmente mantiene apagados. “La pregunta es: ¿Podemos convertir una dependencia del cáncer en una señal que lo destruya?” preguntó Nathanael Gray, PhD, coautor principal junto a Crabtree, Profesor Krishnan-Shah de Biología Química y de Sistemas. “Tomas algo de lo que el cáncer depende para sobrevivir y lo conviertes en lo que lo destruye”. Este enfoque —activar algo que está inactivo en las células cancerosas— contrasta con muchas otras terapias dirigidas contra el cáncer, que inhiben conductores específicos del cáncer apagando algo que normalmente está activo. “Desde que se descubrieron los oncogenes, las personas han intentado desactivarlos en el cáncer”, explicó Roman Sarott, PhD, investigador postdoctoral en Stanford Medicine y coautor principal del estudio. “En cambio, nosotros intentamos utilizarlos para activar señales que, esperamos, serán beneficiosas para el tratamiento”. Cuando el equipo probó la molécula en células de linfoma difuso de células B grandes en el laboratorio, descubrieron que efectivamente eliminaba las células cancerosas con gran potencia. También probaron la molécula en ratones sanos y no encontraron efectos secundarios tóxicos evidentes, aunque la molécula eliminó una categoría específica de células B sanas de los animales, un tipo de célula inmunitaria que también depende de BCL6. Actualmente, están evaluando el compuesto en ratones con linfoma difuso de células B grandes para medir su capacidad de eliminar el cáncer en un organismo vivo. Dado que la técnica se basa en el suministro natural de las proteínas BCL6 y CDK9 de las células, parece ser muy específica para las células del linfoma. La proteína BCL6 se encuentra únicamente en este tipo de célula de linfoma y en un tipo específico de célula B. Los investigadores probaron la molécula en 859 tipos diferentes de células cancerosas en el laboratorio; el compuesto quimérico solo mató a las células de linfoma difuso de células B grandes. Además, como BCL6 actúa normalmente sobre 13 genes diferentes que promueven la apoptosis, los investigadores esperan que su estrategia evite la resistencia al tratamiento, un problema común en el cáncer. A menudo, el cáncer es capaz de adaptarse rápidamente a terapias que atacan solo un punto débil de la enfermedad, y algunas de estas terapias pueden detener el crecimiento del cáncer sin eliminar completamente las células. El equipo de investigación espera que, al atacar las células con múltiples señales de muerte celular a la vez, el cáncer no pueda sobrevivir el tiempo suficiente para desarrollar resistencia, aunque esta idea aún debe probarse. “Es como una muerte celular por comité”, dijo Sai Gourisankar, PhD, investigador postdoctoral y coautor principal del estudio. “Y una vez que una célula cancerosa está muerta, es un estado terminal”. Crabtree y Gray, ambos miembros del Instituto del Cáncer de Stanford, son cofundadores de una startup biotecnológica llamada Shenandoah Therapeutics, que tiene como objetivo probar más a fondo esta molécula y una molécula similar previamente desarrollada, con la esperanza de recopilar suficientes datos preclínicos para apoyar el lanzamiento de ensayos clínicos de estos compuestos. También planean desarrollar moléculas similares que puedan dirigirse a otras proteínas que impulsan el cáncer, incluido el oncogén Ras, que es responsable de varios tipos de cáncer.…

Cotubanamatv noviembre 22, 2024